שתי זריקות חיסון נגד שפעת יכולות להיות יעילות יותר מאשר זריקת חיסון אחת בקרב קבוצות אוכלוסייה מסוימות בלבד. בהמשך לכך, מומלץ להיוועץ ברופא באשר לקבלת שתי זריקות חיסון נגד הווירוס בעונה אחת.

בין הקבוצות שיכולות לזכות בהגנה יעילה יותר גם קבוצת הילדים, שיכולים להתחסן פעמיים במהלך עונה אחת.

מחקר שנערך בנושא עולה, כי יעילות החיסון מכפילה את עצמה בקרב ילדים בגילאי 6 חודשים עד 8 שנים. היתרון הגדול נרשם בקרב תינוקות שקיבלו את החיסון לראשונה בחייהם. בהמשך לכך, המרכז לבקרת מחלות ולמניעתן ממליץ, כי ילדים בגילאי 6 חודשים עד 8 שנים, שמקבלים את החיסון לראשונה בחייהם, ומי שקיבלו מנה אחת של חיסון, צריכים לקבל שני חיסונים בעונה הקרובה.

קבוצות אוכלוסייה אחרות לא יכולות להסתמך על חיסון כפול על מנת להיות מוגנים מפני שפעת באופן חד משמעי, משום שהמערכת החיסונית של מבוגרים יותר אינה ערוכה להתמודד עם כמות גבוהה של הווירוס החדש.

גם מי שעברו השתלות איברים מהווים קבוצה שיכולה להפיק תועלת מחיסון כפול. כך עולה ממחקרים שנערכו בנושא. עם זאת, למרבה הצער, ישנן קבוצות שלא יכולות ליהנות מהיתרונות של חיסון כפול, בהן מי שסובלים מבעיות במערכת החיסונית, דלקות במעיים, לוקמיה, איידס או אי ספיקת כליות.

נשים וגברים בגילאי 65 ומעלה היו בסיכון גבוה לסיבוכים בריאותיים כתוצאה משפעת, ולא הראו סימנים ליעילות של חיסון שני. עם זאת, שני מחקרים בהם השתתפו אנשים בשנות ה-70 לחייהם, מצאו שחיסון שני יכול להעלות את רמת הנוגדנים בגוף.