כזכור, את מערכת היחסים הקודמת שלה, עם ג׳יימי פוקס, ניסתה קייטי לשמור בסוד, ואכן הצליחה לעשות זאת במשך מספר שבועות, אך בסופו של דבר, אישרה את הזוגיות והשניים החלו להסתובב ברחובות ניו יורק כאשר הם מפגינים אהבה ושמחה.
כידוע, הזוגיות המתוקשרת ביותר של הולמס היא עם השחקן טום קרוז, איתו החל לצאת אי שם בשנת 2005. השניים התארסו במגדל אייפל, והתחתנו שנה מאוחר יותר. לאורך הזוגיות של השניים, הצליחו טום וקייטי לככב בכל מדורי הרכילות, עד שבשנת 2016 הגישה הולמס בקשת גירושים.